千呼万唤始出来。
9月2日，立方制药（003020.SZ）方面宣布，该公司首仿药盐酸哌甲酯缓释片正式上市销售。
据了解，盐酸哌甲酯缓释片是治疗ADHD（注意缺陷多动障碍，俗称“多动症”）的精神类药物，在国内又被称为“聪明药”。2005年8月，原研药“专注达”在中国获批上市。
近年来，盐酸哌甲酯缓释片在国内市场的需求持续快速增长。根据药智数据库统计，2023年，国内样本医院的销售额约为3.5亿元，2024年前三季度进一步增长至约4.3亿元。此前，多地医院都曾出现“专注达”频频断货的现象。
2012年，“专注达”的核心专利保护到期。在原研药频频卖断货的情况下，首仿药为何在13年后才上市？
对此，立方制药研发总监陈军博士向《中国经营报》记者表示，“专注达”的核心技术支撑是口服渗透泵控制技术（OROS技术），这一技术本身就为仿制设置了极高门槛。立方制药董秘也称，盐酸哌甲酯缓释片存在技术壁垒和政策法规壁垒，预计国内在较长时间内都不会出现同品种的竞品。
此前缺货严重
在国内，“专注达”由西安杨森制药有限公司进口分装销售。
2024年6月，西安杨森方面就曾对“专注达”断货问题作出公开回应称：“盐酸哌甲酯缓释片‘专注达’是我司进口分装的药品，属于国家管控的一类精神药品，而生产‘专注达’的主要原材料受全球管制。自2023年以来，由于受多种因素影响，‘专注达’的全球需求量不断增长，尽管公司计划2024年全年供应‘专注达’，但预计全球的需求量将超出公司生产能力。在全球供应计划中，中国一直是被优先分配的市场，对比2023年，今年中国市场的需求量大幅增长，虽然公司加大了供应量，但依然面临供应压力与挑战。为缓解供应紧张，公司已经计划将中国市场的‘专注达’包装工序从海外工厂转移至西安工厂，以加快中国市场的供应速度。”
不过，“专注达”断货的现象并没有得到明显改观。
在近1年时间里，上海交大医学院附属新华医院发育行为儿童保健科先后发布了四则“18mg/36mg‘专注达’暂时停药”的通知，北京儿童医院精神科则发布了超5则“专注达”部分品规断货的通知，最新一则发布时间是今年6月14日。
实际上，在“专注达”频频断货背后，国内有着数以千万计的ADHD患者。
据《注意缺陷多动障碍早期识别、规范诊断和治疗的儿科专家共识（2020年）》显示，我国儿童和青少年ADHD患病率约为6.26%，对应患者约2300万人。
仿制难在哪儿？
据陈军介绍，“专注达”制剂结构堪称“微型精密仪器”，为直径不足5.5毫米、长度仅12毫米的胶囊型片剂，内部包含具有两个含药层以及推动层的三层片芯，外加隔离层、控制膜衣以及速释含药层等多层结构，控制膜为不溶性半透膜，需通过激光打孔实现药物精准释放。这种结构设计的核心目的，是模拟每日三次普通即释剂的药物释放曲线——在服药后速释层先快速释放起效，之后低浓度药库层以及高浓度药库层依序缓慢释放，血药浓度在实现第一个小峰值后呈平缓或略有下降的平台期，6—7小时再梯度增加而达到一个更高的峰值，避免持续释放产生的急性耐药性而导致药效下降，并通过更高的血药浓度获得后段的疗效补偿。
陈军表示，这项技术是基于三种颗粒的分别制备、三层压片、多个不同功能包衣以及激光打孔等多重工序的组合，每个工序都必须做到精准控制才能保证上下工序的衔接与最终产品的匹配，任何微小的问题都将影响到产品质量而无法通过检验。在开发过程中，不仅需要对每一道工序的工艺进行反复优化，更需要生产经验的长期积累以及针对关键设备的适应性匹配改造。“立方制药今天所取得的成功，得益于在渗透泵技术领域近20年的产业化技术经验积累。”
在陈军看来，“专注达”特殊的制剂结构和生产工艺复杂性，导致其仿制壁垒很高，但核心还在于盐酸哌甲酯的疗效对制剂药物释放特征极为特殊的敏感性。例如，FDA早期已批准含有盐酸哌甲酯的缓释制剂，但临床反馈疗效下降，从而发现了“急性耐药性”问题。更为特殊的背景在于，此前有两家企业的“专注达”仿制药曾获FDA批准，但上市后就收到患者反馈药效不足的报告，FDA由此启动调查，最终通过药代动力学的对比以及临床有效性实验，重新研究“专注达”药代动力学与临床疗效的对应关系，最终确认仿制药与原研药临床疗效不等效，并果断撤销了批准。原研药通过独特的药物释放曲线设计，让患者体内的药物浓度在快速起效后随即提供了一个“喘息期”，从而恢复大脑中儿茶酚胺的分泌能力，并在后续实现浓度提升，进而保证全天疗效。
“在与‘专注达’的药代动力学对比试验中，我们不仅提供了通常所需的达峰时间、最大血药浓度以及吸收度等效性统计检验结果，而且依据0—12h药物作用的关键时段，划分出最能够反映体内药代动力学特征的三个时段，分别证明这三个时段的生物等效性统计检验结果，科学、严谨地证明了两者间的一致性，最终获得国家药品监督管理局的上市批准。”陈军介绍说。
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